《当然》：绿灯变冥灯！斯坦福科学家发明神奇小分子，能让促凋一火卵白随着促癌卵白走位澳门龙虎斗，促进癌细胞亏欠

*仅供医学专科东说念主士阅读参考

细胞中存在着一类稀奇的卵白质，通过纠合到DNA上特定区域来调控基因的转录经由，掌控着细胞的死活、代谢、功能活性等“胞生大事”。这些卵白质称为转录因子。

在免疫细胞，尤其是生发中心B细胞中，转录因子BCL6阻止与细胞亏欠关联的基因抒发，从而促进生发中心B细胞的增殖和糊口。然而，当生发中心B细胞发生恶化发展为鼓胀性大B细胞（DLBCL）时，BCL6成为肿瘤细胞遁藏亏欠、特地增殖的蹙迫妙技。

对此，已有磋议标明，研发药物来阻止BCL6或促进BCL6降解是个前途。但由于难以将细胞中系数的BCL6王人削株掘根，这些养息步调下仍然存在不少BCL6不逞之徒，无法叫停肿瘤细胞的增殖和存活。

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今天，一篇发表在《当然》期刊上的著述玩儿出了新套路——由BCL6带路，重启肿瘤细胞的亏欠法子。

好意思国斯坦福大学的Nathanael S. Gray、Gerald R. Crabtree偏执共事们期骗临近性化学开导物（CIP）技艺，策画了一种化学小分子，定名为转录/表不雅遗传CIP1（TCIP1），随机有用激活肿瘤细胞的促凋一火法子，杀伤DLBCL细胞[1]。

论文首页截图

咱先来说说TCIP1的旨趣。

在细胞内，BCL6属于转录阻止因子，与细胞周期阻止卵白、促凋一火因子、DNA毁伤搪塞因子的编码基因运行子序列纠合后，阻止这些基因抒发，匡助肿瘤细胞保执高度增殖景象并免于亏欠。

违反，表不雅遗传退换因子BRD4卵白随机热烈激活这些基因抒发。

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TCIP1是一种化学小分子，一端是BCL6纠合结构域，一端是BRD4纠合结构域。在TCIP1的作用下，BCL6与BRD4之间的纠合营用增强，酿成踏实的团员物。此时，BCL6多了个挂件，当其到达位点时，BRD4也就位，运行那些被BCL6阻止的基因抒发。

这么一来，从BCL6，到TCIP1开导酿成的团员物，转录阻止因子白衣苍狗成为转录激活因子，导致肿瘤细胞内促凋一火基因的转录法子被激活。肿瘤细胞内照亮糊口说念路的明灯BCL6，反倒成为教训其走向亏欠的冥灯。

BCL6、TCIP1调控转录的机制[2]

从效果上来看，体外推行纵脱败露，仅用时15分钟，TCIP1就能使BRD4与基因组上BCL6纠合位点的互作增强50%，并运行促凋一火基因投入转录阶段。时候区别荧光共振能量滚动（TR-FRET）等分析纵脱也解说，TCIP1、BRD4和BCL6酿成的三元复合物结构踏实。

依赖于BRD4、BCL6的存在，即使是对化疗耐药或具有TP53基因突变的鼓胀性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞，TCIP1也发挥出赶紧且强效的杀伤作用，72小时内的半数有用浓度（EC50）为1-10nM。

与对照组比较，TCIP1快速有用杀伤肿瘤细胞

与预期相符，TCIP1的使用随机使鼓胀性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中数百个基因抒发上调，其中包括很多已知的BCL6作用位点。更蹙迫的是，磋议者们发现，在还不到1nM的剂量下，TCIP1随机在2小时内权贵下调DLBCL细胞内致癌基因MYC的抒发，不外机制尚不明晰。

使用TCIP1后细胞内不同卵白的编码基因水平发生不同更正

不仅如斯，磋议者们在小鼠推行中，进行对TCIP1的耐受性、药代能源学特质和靶点纠合性能进行了评估。

他们按照10 mg/kg的剂量每天给野生型小鼠（C57BL/6）腹腔打针TCIP1，5天后在小鼠脾脏中不雅察到权贵的转录组学变化，但莫得发生不良响应。吸收TCIP1养息的小鼠体重莫得发生彰着更正，血液检测纵脱也教唆莫得出现炎症浸润等特地症状。

在小鼠推行中TCIP1耐受性考究

关于这项磋议效果，Nathanael S. Gray、Gerald R. Crabtree等东说念主暗意，之前靶向BCL6的养息战术，王人是通过使BCL6功能丧失来杀青的，这会濒临一个不行幸免的问题，那便是需要将细胞内系数的BCL6王人片瓦不留才能获取养息效果。

不同于此，他们研发的TCIP1高出于给BCL6赋予新的功能，即转录激活作用，这意味着TCIP1只需要对细胞中一小部分BCL6进行调整、附带上BRD4，即可激活促凋一火法子，产生杀伤效果。

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另外，TCIP1还有马上取材的上风，只需要细胞内源性转录因子和表不雅修饰因子就不错完成任务，而不需要引入基因修饰、具有较低基因组特异性的转录因子。

一言以蔽之，TCIP1的出现为抗癌提供了新的想路，期待翌日TCIP1在其它癌种或其它医学界限的应用。

参考文件：

本文作家丨张艾迪